Nya forskningsrön, v. 19

>> Ärftligheten för tre markörer för socioekonomisk status (utbildningslängd, yrkesprestige och förmögenhet) har undersökts bland cirka 8000 deltagare från HRS-studien med DNA-baserade metoder. Det visade sig att individuella skillnader i dessa tre socioekonomiska utfall kunde till 30-40% tillskrivas vanligt förekommande genvarianter (enbaspolymorfier). Detta är dock en underskattning av de genetiska bidragen då mer ovanliga genmutationer inte har beaktats. Sådana vet man ökar riskerna för bl.a. låg utbildningslängd. Studien visade därtill på omfattande pleiotropiska effekter, vilket innebär att samma genvarianter tenderade att vara associerade med fler än ett utfall. De genetiska korrelationerna mellan utfallen översteg 60%.

>> Den största molekylärgenetiska studien för bipolär sjukdom har numera funnit 30 regioner (varav 20 nya) i det mänskliga genomet som är associerade med sjukdomen. De gener som finns i dessa regioner styr bl.a. transporter av nervsignalsubstanser, synapser och jonkanaler. Kompletterande analyser visade skillnader mellan bipolär typ 1 och 2 där den förra tenderade att vara mer genetiskt korrelerad med schizofreni medan den senare var mer korrelerad med depression. Detta är dock väntat då bipolär typ 2 per definition kännetecknas av lindrigare hypomaniska episoder.

>> Barn till mödrar som bär på anlag som ökar riskerna för neuropsykiatriska funktionsnedsättningar har tenderar att ha mer problematiska födelserelaterade exponeringar (exempelvis infektioner, högre kvicksilver- och kadmiumhalter i blodet). Fynden är viktiga för att de understryker vikten av att kontrollera för genetiska skillnader för att på så vis undersöka till vilken grad dessa “miljöexponeringar” orsakar negativa utfall hos barnen.

Ett bra exempel på det senare utgörs av Ylva Ginsberg med fleras studie om huruvida infektioner under graviditeten hos mödrar orsakar deras barns risker att utveckla ADHD. Till deras hjälp hade de registerdata för över en miljon barn som föddes i Sverige mellan 1992-2002. Forskarna fann att barnen vars mödrar hade fått en infektion under deras graviditet löpte en fördubblad risk att utveckla ADHD jämfört med de barn vars mödrar inte hade fått någon infektion. Sambandet kvarstod i huvudsak när forskarna kontrollerade för en mängd faktorer som skulle kunna förklara överriskerna. Sedan jämförde de kusinpar där den ena kusinens moder hade en infektion under dess graviditet medan den andra inte hade det. Då sjönk sambandet till en faktor av 1.52, vilket innebär att kusinen med den infekterade modern löpte 52% högre risk att utveckla ADHD jämfört med sin kusin som inte hade den exponeringen. Sedan jämförde forskarna syskonpar där modern hade fått en infektion vid ett av födslarna men inte den andra. Forskarna fann då inga skillnader mellan syskonens ADHD-risker oavsett när modern hade haft sin infektion. Det föreföll därför osannolikt att infektionerna i sig skulle orsaka risken att utveckla ADHD.




Nya forskningsrön, v 18

>> En norsk tvillingstudie som baserades på 2767 tvillingar har undersökt de relativa bidragen av arv och miljöfaktorer för rökning och snusande. Det visade sig att ärftliga faktorer förklarade 77% av risken att röka. Delade familjemiljön bidrog inte till att förklara riskerna, vilket innebär att den återstående risken förklarade av individspecifika miljöfaktorer (inkl. slumpfaktorer och mätfel). För snusande var bilden annorlunda – ärftliga faktorer förklarade ungefär hälften av riskerna (53%) medan de delade familjemiljöfaktorerna förklarade cirka en fjärdedel (26%). Individspecifika miljöfaktorer och slumpen tillskrevs de återstående riskerna.

Forskarna undersökte därefter överlappet mellan rökning och snusande. De fann att de ärftliga bidragen var starkt korrelerade (r=0.82), vilket innebär att det är i hög utsträckning samma ärftliga faktorer som förklarar riskökningarna i båda utfallen. Korrelationen för de individspecifika miljöfaktorerna var betydligt lägre (r=0.42), vilket innebär att det är olika typer av miljöinfluenser som tycks påverka de olika utfallen. Resultaten måste ändock tolkas försiktigt då materialet är för ändamålet litet, vilket gör att osäkerheten ökar.

>> En svensk registerbaserad studie har funnit att förekomsten av hjärt-/kärlsjukdomar är högre bland personer med stressrelaterade störningar än friska kontrollpersoner. Sambanden kvarstod även när forskarna jämförde patienterna med deras friska syskon. Mycket talar därför för att sambanden kan vara i linje med en kausal tolkning men det behövs fler studier för att bekräfta detta.

>> Tvångssyndrom och suicidala beteenden (suicidförsök och fullbordade självmord) tenderar att vara vanligare i specifika typer av familjer. En stor svensk registerstudie har undersökt detta närmare bland 3,5 miljoner svenskar och deras släktingar. Resultaten visade att sambanden mellan tvångssyndrom och suicidala beteenden blev starkare ju mer genetik släktingarna delade med varandra. I mer kvantitativa termer fann forskarna att överlappet förklarades till 60% av ärftliga faktorer. Miljöfaktorer inom familjerna förklarade inte överlappet alls, vilket innebär att individspecifika faktorer (tillsammans med slumpfaktorer) förklarade de återstående riskerna. Mot bakgrund av detta argumenterar forskarna för att individspecifika interventioner bör rimligtvis vara mer effektiva än familjeinriktade sådana.

>> Det har länge funnits god evidens för att människans hjärnvolym är associerad med dess intelligensgrad och att överlappet till stor del förklaras av delade ärftliga faktorer. Nu har en storskalig molekylärgenetisk studie undersökt detta närmare på detta (preprintstadium ännu så länge). Studien identifierade 362 gener som förklarade individuella skillnader i hjärnvolym bland över 54 407 deltagare. Forskarna fann därtill en svag genetisk korrelation mellan hjärnvolym och intelligens (r=0.23).

>> En ny översiktsartikel diskuterar korttidseffekterna av ADHD-mediciner. Ännu så länge ser det väldigt lovande ut. Det nationella läkemedelsregistret i Sverige har bara funnits sedan mitten av 2005. Framtida studier kommer att kunna utvärdera långtidseffekterna.

>> Arbetar du med datainsamling eller använder du data som har registerats i kalkylprogram? I sådana fall rekommenderar jag att du läser den här artikeln om hur man bäst organiserar och arbetar med data i kalkylprogram.

Nya forskningsrön, vecka 6

>> Den största molekylärgenetiska studien för depression har nyligen blivit publicerad i Nature Neuroscience. Tvillingstudier har länge visat att ärftlighetsgraden för depression tenderar att ligga på cirka 40%. I den föreliggande studien undersökte forskarna 807 553 individer där 246 363 var deprimerade och resten utgjordes av friska kontrollpersoner. När forskarna jämförde dessa individer identifierades 102 genvarianter som var associerade med depressionsrisk. Därefter ville forskarna försäkra sig om att fyndet inte berodde på datamaterialet som de hade analyserat. Därför gick de vidare och genomförde samma analyser i ett ännu större datamaterial som omfattande 1 306 354 individer där 414 055 klassificerades som deprimerade. I den senare analysen lyckades man att replikera resultaten för 87 av de 102 genvarianterna.

Tillsammans förklarade samtliga genvarianter cirka 9% av de individuella skillnaderna i depressionsrisk. Detta innebär mer konkret att vi i dagsläget kan förklara ungefär en fjärdedel av ärftligheten för depression (~40%) med faktiska genvarianter. I takt med att materialen blir större i framtiden kommer forskarna att kunna förklara en ännu större andel av ärftlighetsgraden. När forskarna undersökte vilka celltyper som var associerade med de identifierade genvarianterna fann de flera platser i hjärnan som utmärkte sig:

Den genetiska arkitekturen för depression överlappar delvis med en mängd andra utfall. Av det skälet är det viktigt att kontrollera för genetiska influenser när man undersöker huruvida rökning eller utbildningslängd påverkar depressionsrisk. Nedan följer genetiska korrelationer för depression med en mängd olika utfall:

>> Kan kvinnors fördubblade överrisker att utveckla depression förklaras av genetiska faktorer? En omfattande molekylärgenetisk studie finner inget stöd för detta.

>> En norsk tvillingstudie har undersökt ätstörningssymtom och dess orsaker under tonåren. Tidigare studier har vanligtvis mätt symtomen under ett givet mättillfälle men den här studien har mätt symtomen vid tre olika mättillfällen. I genomsnitt var deltagarna 15-20 år gamla mellan det första och sista mättillfället. Forskarna mätte tre specifika typer av symptom (ett driv för smalhet, bulimi och missnöje med sin kropp). Dessa symptom var relativt stabila över den studerade tidsperioden och stabiliteten var i betydande grad ärftligt (60-82%). De genetiska influenserna var delvis annorlunda vid det sista mättillfället. I hög grad var det samma ärftliga influenser som påverkade samtliga tre typer av symtom. Delade miljöfaktorer inom familjer tycktes inte förklara symtomen. Däremot var unika miljöfaktorer viktiga men det föreföll vara olika sådana influenser som påverkade varje enskild symtom under de olika tidsperioderna.

>> Hur påverkar lagföringar afroamerikaners hälsoutfall? Det är en fråga som har intresserat min kollega Amber Beckley. För att besvara frågeställningen har hon tillsammans med sitt forskarlag undersökt 137 afroamerikanska tvillingar. Genom att jämföra familjer där den ena tvillingen hade blivit lagförd men inte dess syskon ville forskarna kontrollera för delade familjära faktorer (genetik och tidig uppväxtmiljö). Om lagföringar skulle ha en effekt på utfallen förväntar man sig således att tvillingen som har blivit lagförd ska ha sämre hälsoutfall än sitt tvillingsyskon som inte har blivit lagförd. Man fann dock att hälsoutfallen var relativt likvärdiga inom tvillingparen. Om något hade de tvillingar som inte var lagförda sämre utfall än sina lagförda tvillingsyskon. Man bör dock vara försiktig med att dra alltför långtgående slutsatser då datamaterialet är ytterst litet. Det skall bli intressant att se om dessa fynd blir replikerade i större studier framöver.

>> Ärftlighetsgraden för för snusande (58%) är högre än för rökning (43%) enligt en storskalig svensk tvillingstudie. Studien försökte därtill att undersöka överlappet med typ 2-diabetes. De genetiska korrelationerna var förvisso relativt blygsamma men osäkerheten för de senare analyserna var omfattande.

Nya forskningsrön, vecka 49

>> Den största molekylärgenetiska studien för alkoholberoende som har undersökt strax under 15 000 fall och 38 000 friska kontrollpersoner publicerades förra veckan i Nature Neuroscience. Det är i sammanhanget ett litet material, vilket förklarar varför man bara har hittat en plats i genomet som predicerar ökad risk för alkoholberoende. Generna som ökar risken för alkoholberoende visar sig vara korrelerade med de gener som ökar riskerna för schizofreni, depression, ADHD, cigarett- och cannabisrökning. Intressant nog har forskargruppen funnit att den genetiska arkitekturen för alkoholberoende enbart delvis överlappar med densamma för alkoholkonsumtion, vilket indikerar att det är delvis olika faktorer som driver dessa fenomen. Detta kan ses mot bakgrund av de något motstridiga epidemiologiska fynden där man har observerat att alkoholberoende tenderar att vara vanligare i lägre sociala skikt medan alkoholkonsumtionen tenderar att i genomsnitt vara mer omfattande i högre sociala skikt.

>> Brittisk tvilling- och syskonstudie finner att stressfyllda livshändelser till skillnad mot en hård uppfostran tenderar att öka tvångssyndrom-symptom. Sambandet mellan stressfyllda livshändelser (exempelvis att göra slut med en partner eller att inte klara av det aktuella årets slutprov i skolan) och tvångssyndrom-symptomen förklarades till 48% av ärftliga faktorer och till 52% av individ-specifika miljöfaktorer (vilket även inkluderar mätfel och slumpfaktorer). Den statistiska modellen ger alltså stöd för att sambandet är i linje med en kausal tolkning då enbart hälften av sambandet förklarades av överlappande genetiska influenser. Forskarna fann däremot inget stöd för några kausala samband med föräldrarnas uppfostringsstrategier vad negativa sanktioner anbelangar.

>> Är det samma gener och miljöfaktorer som orsakar risken för att utveckla depression över tid? Det är en forskningsfråga som ett forskarlag från Norge har intresserat sig för att undersöka med hjälp av strax under 12 000 tvillingar. De fann att risken att bli diagnosticerad med depression var ärftligt till 38% mellan 18-45 års ålder. Intressant nog fann forskarna att det tycktes vara samma gener som förklarade dessa risker under studiens tidsram. De miljöfaktorer som tycktes vara av betydelse var inte delade inom familjer utan individ-specifika men det var delvis olika miljöfaktorer som var av betydelse över tid. För molekylärgenetiska studier innebär det att forskare kan med fördel undersöka individer i olika åldrar utan att det påverkar fynden i någon nämnvärd utsträckning. För interventioner som fokuserar på att förändra miljöbaserade exponeringar kan det vara fördelaktigt att fokusera på åldersspecifika risker.

>> Personer som bar på fler genvarianter som är associerade med cannabisanvändning visade sig ha högre risker att använda cannabis över tid. Detta kan tyckas vara ett något trivialt fynd men tidigare studier har främst undersökt den här frågan i tvärsnittsdesigner, vilket innebär att man har undersökt deltagarna vid ett mättillfälle. Studien ger därför ett starkare stöd för att genvarianterna tycks vara specifikt associerade med cannabisanvändning snarare än andra faktorer.

Nya forskningsrön, vecka 48

>> Den största molekylärgenetiska studien för ADHD har nyligen blivit publicerad i Nature Genetics. Vi har länge känt till att ärftlighetsgraden för ADHD är betydande. Exempelvis har den största svenska populationsbaserade studien på ADHD baserat på 1,7 miljoner individer visat att ärftlighetsgraden var 89%. Nu har jakten efter att identifiera de genvarianter som ligger till grund för dessa höga ärftlighetstal påbörjats och den senaste studien har hittat 12 platser i arvsmassan som är associerade med en ökad förekomst av ADHD. Forskarna har därtill skattat flera intressanta genetiska korrelationer med en mängd andra utfall:

>> Inom den psykiatriska genetiken har vi den senaste tiden haft stora framgångar med att identifiera de genvarianter för depression. I den senaste storskaliga studien identifierade forskarna 44 platser i den mänskliga arvsmassan som var associerade med en ökad förekomst av depression. Förhoppningen är att man i framtiden skall kunna använda den genetiska forskningen för att bl.a. kunna förbättra läkemedelsbehandlingen av sjukdomen. I dagsläget är det en andel av patienterna som inte svarar på behandling med antidepressiva läkemedel och en ny studie har försökt att ta reda om det finns specifika gener som kännetecknar just dessa patienter. Forskarna lyckades inte hitta något i den aktuella studien då urvalsstorlekarna var alltför blygsamma för att kunna generera något utslag. Molekylärgenetiska studier av det här slaget kräver enorma datamaterial för att varje enskild genvariant har en liten effekt även om genvarianterna tillsammans har en stark effekt på psykiatriska sjukdomar. Det senare kallas för beteendegenetikens fjärde lag.

>> Epidemiologiska studier har återkommande visat att förekomsten av bröstcancer är förhöjd bland patienter med schizofrenidiagnos men den kausala riktningen av sambandet är oklar – orsakar bröstcancer schizofreni eller vice versa? För att kunna besvara den här frågan har en forskargrupp tillämpat genetiska analyser. Genom att studera samtliga genvarianter som har visat sig vara associerade med en ökad förekomst av såväl schizofreni som bröstcancer noterade forskarna en statistisk signifikant men svagt samband dessa emellan, vilket implicerar att finns ett mindre antal genvarianter som förklarar överlappet mellan sjukdomarna. Forskarna gick vidare därefter och skapade ett genetiskt riskindex för ett stort antal deltagare baserat på 142 schizofreni-associerade genvarianter. Det här riskindexet visade sig samvariera med en ökad bröstcancerrisk. På liknande sätt fortsatte forskarna med att skapa ett genetiskt riskindex baserat på 191 bröstcancer-associerade genvarianter. Det senare riskindexet predicerade dock inte schizofrenirisk. Av dessa analyser att döma verkar det således vara som så att schizofreni utgör en riskfaktor för bröstcancer och inte vice versa. Här bör man dock vara försiktig med tolkningarna av två primära skäl. För det första är dessa genetiska riskindex oprecisa just med anledning av att samtliga genvarianter för sjukdomarna ännu inte har identifierats. För det andra kan en del av dessa resultat bero på läkemedelseffekter vilka inte har kunnat kontrollerats för av en rad metodologiska skäl.

>> En nationell svensk registerstudie har undersökt huruvida föräldraskap påverkar risken för alkoholmissbruk bland 1,3 miljoner gifta individer. Forskarna fann att förekomsten av alkoholmissbruk var lägre bland de individer som hade hemmavarande barn som var under 7 år jämfört med de som antingen hade äldre hemmavarande barn eller de som inte hade några barn. Effekterna kvarstod när forskarna tillämpade inom-individsanalyser där föräldrarna jämfördes med sig själva under perioder då de antingen inte hade några barn, hade hemmavarande små- eller vuxna barn. Genom att tillämpa inom-individsdesigner vill forskarna kontrollera för samtliga faktorer som är konstanta inom individer (genetik och tidiga miljöinfluenser).