Del 2: Vad innebär ärftligheten och hur tolkar man den?

Vad innebär det egentligen när någon säger att en viss egenskap är i någon grad ärftlig? Låt mig inledningsvis repetera vad den klassiska tvillingmodellen är för något:

Den klassiska tvillingmodellen undersöker hur pass lika enäggs- respektive tvåäggstvillingar är i förhållande till någon specifik egenskap (fenotyp), vilket kan vara alltifrån ögonfärg till någon specifik sjukdom eller ett beteende. Forskningsdesignens grundantaganden är att enäggstvillingar delar all sin arvsmassa medan tvåäggstvillingar delar hälften av sin arvsmassa och att båda grupperna delar sin familjemiljö. Givet dessa antaganden kan man med matematiska formler dela upp variationen i en fenotyp, exempelvis risken att bli lagförd för ett våldsbrott, i tre olika kategorier av influenser – (1) ärftlighet, (2) delade respektive (3) unika miljöinfluenser.

Tre viktiga antaganden

Den klassiska tvillingmodellen gör ytterligare antaganden som är viktiga att förstå innan man ger sig i kast med att tolka ett ärftlighetsmått.

[1] Likvärdig miljö mellan enäggs- och tvåäggstvillingar. Kritiker av tvillingmodellen har gjort gällande att orsaken till varför enäggstvillingar tenderar att vara mer lika varandra beteendemässigt beror på att dessa får en annorlunda, och mer likvärdig, miljö jämfört med tvåäggstvillingar. Självfallet är detta en rimlig invändning i allmänhet men frågan är om dessa skillnader i miljöinfluenser på något rimligt sätt påverkar utfallet (fenotypen) som man avser att studera. Från 1970-talet fram till idag har det bedrivits en tämligen omfattande forskning på det här antagandet och det visar sig generellt sett att det, i bästa fall, har en minimal inverkan. Man exempelvis i ett antal studier funnit att tvillingar som exempelvis delar sovrum, lärare och vänner inte tenderar att ha mer likvärdiga skolbetyg eller beteenderelaterade problem jämfört med andra tvillingar (1, 2, 3). Vissa studier har ändock hittat vissa skillnader för specifika utfall men överlag är felen marginella (4). Det finns även evidens från studier där föräldraskattningar av tvillingbarnens utseendemässiga likhet inte föreföll ha något samband med deras personlighetsdrag (5). I en relativt ny datorsimulationsstudie fann forskare att om det här antagandet bryts kommer det att resultera i en artificiell ökning av ärftligheten upp till maximalt 5% (6), vilket innebär att det i praktiken inte är särskilt betydande.

[2] Slumpmässig parning (”assortative mating”). Ett antagande som sällan nämns i diskussionen om tvillingmodellens giltighet är den om slumpmässig parning, nämligen att föräldrar till tvillingar antas att inte ha valt varandra på basis av den egenskap som studeras. För majoriteten av beteenderelaterade utfall kommer det här antagandet att i princip alltid att brytas. Människor dras till andra människor som de delar en rad olika egenskaper och intressen med – delvis av ärftliga skäl. Nyligen genomförde mina kollegor en omfattande nationell registerstudie där de undersökte icke-slumpmässig parning för 11 psykiatriska sjukdomar (7). Resultaten var väldigt tydliga – sannolikheten att få ett barn med en partner som var diagnosticerad med minst en psykiatrisk sjukdom var betydligt högre bland personer som själva hade fått minst en psykiatrisk diagnos:

 

Vad innebär detta för den klassiska tvillingmodellen? För egenskaper där det föreligger en stark icke-slumpmässig parning, såsom för psykiatriska diagnoser, kommer tvåäggstvillingar vara mer genetiskt lika varandra än 50%, vilket strider emot modellens antagande. Konsekvensen av detta blir att modellen samtidigt underskattar ärftligheten och överskattar de delade miljöinfluenserna (6, 7).

[3] Generaliserbarhet. För att kunna generalisera resultaten av tvillingstudier till icke-tvillingar behöver man rimligtvis visa på att det inte föreligger några systematiska skillnader grupperna emellan vad gäller den undersökta egenskapen. Generellt sett finns det lite som talar för några sådana systematiska skillnader, i vart fall för beteenderelaterade utfall, där man får likvärdiga resultat när man studerar andra släktskapsrelationer (exv. hel- och halvsyskon; 89, 10). Det är emellertid viktigt att testa huruvida detta stämmer för varje enskild egenskap som prövas.

Definition
Ärftligheten definieras som andelen av de individuella skillnaderna, eller variationen, av en viss egenskap (eller fenotyp) i en given population som kan tillskrivas genetiska faktorer. På så vis är ärftligheten inte någon individegenskap utan mäts på populationsnivå och kan därför variera över tid och mellan geografiska kontexter. När man konstaterar att schizofreni är mellan 65-75% ärftligt betyder det inte att orsaken till varför en enskild person drabbas av sjukdomen till c:a tre fjärdedelar beror på dess genetiska uppsättning. För att kunna dra sådana slutsatser krävs att forskare kan mäta gener och miljöfaktorer som ökar risken för schizofreni hos individer, vilket av tekniska skäl inte är fullt möjligt i dagsläget (men vi gör väldigt goda framsteg).

Räkneexempel

För en tid sedan tweetade jag detta diagram med en aningen ironisk kommentar:

Diagrammet visar hur korrelationen (graden av samstämmighet) för en rad olika egenskaper varierar mellan olika kategorier av bröder födda 1951–1970 i Sverige vars genetiska relationer och miljöinfluenser varierar. Med hjälp av Falconer:s formler och resultaten för tvillingarna ovan skulle vi faktiskt kunna få en fingervisning om hur effekterna av ärftligheten respektive miljöinfluenserna skulle kunna slå ut i en tvillingmodell.

Vi ser exempelvis att enäggstvillingarnas kroppslängder korrelerar till c:a 95% inom familjer medan motsvarande siffra bland tvåäggstvillingarna är c:a 55%. Ärftligheten definieras, enligt Falconer som den fördubblade differensen mellan dessa korrelationer, vilket blir 80% (2*(0,95-0,55)). Delade miljöeffekter definieras på liknande sätt som differensen mellan korrelationen för enäggstvillingarna och ärftligheten, alltså 15% (0,95-0,8). Sedan återstår 5% för unika miljöinfluenser (tillsammans med mätfel och slumpfaktorer). En faktisk analys av tvillingdata är ändock betydligt mer komplicerad och för de intresserade kan jag dels rekommendera denna bok för en mer teoretisk genomgång, dels denna kurssida med presentationer och öppen källkod för att kunna genomföra egna tvillinganalyser.

Om vi återgår till grafen och tar oss en titt på de övriga släktskapsrelationerna ser vi att de helbröder som inte är tvillingar har lika samstämmiga kroppslängder inom varje familj som tvåäggstvillingar. Vi ser därtill att de helbröder som inte har växt upp med varandra tycks ha nästintill likvärdig samstämmighet som de som har växt upp i samma hushåll. Ett liknande mönster ser vi även bland halvbröderna. Detta stöder inte förekomsten av alltför starka miljöeffekter för kroppslängd i Sverige då vi skulle ha förväntat oss att syskonen som växte upp i samma hushåll skulle vara mer samstämmiga än de syskon som växte upp i olika hushåll. Om vi istället väljer att titta på en annan fenotyp, nämligen utbildningslängd i antal år ser vi fortfarande att graden av samstämmighet inom familjerna ökar ju mer genetisk arvsmassa som bröderna delar men här finner vi även stöd för betydande miljöeffekter. Exempelvis ser vi har enäggstvillingarna är c:a 70% samstämmiga vad gäller utbildningslängd, vilket innebär att en betydande andel av variationen dem emellan varken förklaras av deras genetiska uppsättning eller deras delade miljöinfluenser. Vi ser därtill tämligen starka skillnader vad gäller samstämmigheten mellan de bröder som har växt upp tillsammans och de bröder som inte har gjort det, vilket återigen betonar vikten av familjemiljön för utbildningslängd. Detta bekräftas även med adoptionsdatan – betydande likheter i utbildningslängd trots att de adopterade bröderna inte delar någon arvsmassa.

Ärftligheten beroende av miljön?

Det är mycket möjligt att de ovanstående resultaten inte skulle hålla för motsvarande utfall om de hade mätt personer som var födda innan 1950 i Sverige eller de som växte upp på andra håll och kanter i världen. Detta är också en viktig kritik som anförs mot ärftlighetsmåttet, nämligen att den är avhängig miljön som man undersöker. Om man teoretiskt sett skulle kunna anta att samtliga skillnader i miljöinfluenser i ett givet samhälle skulle vara utraderade återstår enbart genetiska skillnader som kan förklara varför individer skiljer sig ifrån varandra. Notera att detta skulle innebära att våra delvis ärftligt betingade beteenden inte skulle påverka den miljö som vi skapar för oss själva och våra barn. Omvänt skulle detta innebära att ärftlighetens betydelse för exempelvis kroppslängd minska om människor levde under svältliknande omständigheter. Är då ärftlighetsmåttet meningslöst som många kritiker har gjort gällande? Nej, självfallet inte.

Beteendegenetiken utgör en av de bäst replikerade akademiska fälten (11, 12). Trots de mångtaliga metodologiska begränsningar som jag har listat ovan ser vi en väldigt stark samstämmighet mellan olika typer av tvillingstudier som har genomförts runt om i världen. Inte minst såg vi detta i meta-analysen av tvillingstudier som har tittat närmare på utbildningslängd, vilket jag beskrev i mitt tidigare inlägg. Inom den psykiatriska genetiken har man för schizofreni haft stora framgångar med att förklara dess ärftlighet och underliggande biologiska mekanismer med hjälp av DNA-baserade metoder som kringgår många av den klassiska tvillingmodellens antaganden (13, 14; mer om detta i senare inlägg). Liknande upptäckter har gjorts för bl.a. kroppslängd (15). Mot detta kan det anföras att genetiskt informativa data sällan samlas in i utvecklingsländer eller under perioder av mer extrema skillnader i miljöinfluenser. Detta är något som vi hoppas kunna ändras i framtiden, vilket också kommer att hjälpa oss att förstå vikten av dessa typer av influenser på ett bättre sätt.

Inom ramen för mitt avhandlingsarbete var jag intresserad av att studera hur ärftligheten för socioekonomiska faktorer påverkades av tidpunkten för mätningen. Påverkades ärftlighetsmåtten för inkomstskillnader av exempelvis 1990-talskrisen? För att studera detta tittade jag på tvillingar som var mellan 30-55 år gamla vid starten av dessa uppföljningar (1990, 1995, 2000 och 2005; cirka 35,000-40,000 tvillingar per delanalys).

Det föreföll inte vara så. Mellan 1990-2009 varierade ärftligheten för inkomstskillnaderna mellan cirka 50-55%. Trots en kraftig makroeffekt på arbetsmarknaden ser vi att selektionseffekerna in i låga inkomster drevs i betydande del av ärftliga faktorer. Detta betyder återigen inte att miljöfaktorer är oviktiga – se bara på den relativa andelen av variationen som förklaras av individuella miljörisker (+ mätfel/slump) för varje delanalys. Delade miljöeffekter tycktes inte ha någon förklaringskraft i dessa modeller.

Dessa resultat är intressanta i en bredare bemärkelse. När vi genomför våra studier på socioekonomiska faktorers effekter på negativa utfall med hjälp av svenska registerdata är en vanlig invändning att Sverige inte har tillräckligt med socioekonomisk variation jämfört med exempelvis USA och att effekterna i det senare landet kan därför vara kausala. Det är förvisso en möjlighet men nivån på de socioekonomiska skillnaderna bestämmer inte huruvida effekterna är kausala eller ej. Det intressanta, hävdar jag, är hur selektionsmekanismerna in i olika grupper av social status fungerar och dessa måste modelleras för med rimliga forskningsdesigner. Vi argumenterade för detta nyligen i en studie där vi inte fann några socioekonomiska effekter på risk för återfall i våldsbrott bland tidigare fångar i Sverige (16):

Ärftligheten är inte konstant

Avslutningsvis är det viktigt att ha i åtanke att de ärftliga riskerna är långt ifrån konstanta över tid inom individer. Min kollega Zheng Chang genomförde en intressant studie på ADHD-symptom över livsförloppet för c:a 1500 svenska tvillingpar (17):

Zheng fann att ärftligheten var tämligen konstant runt 80% mellan 8 till 20 års ålder men att det var olika typer ärftliga risker som spelade roll beroende på vilken ålder man hade studerat dem. Ungefär hälften av de genetiska influenserna som påverkade ADHD-symptomen när tvillingarna var mellan 8 till 9 år fortsatte att förklara symptomen vid när de var mellan 13-14 år. Istället hade det tillkommit nya ärftliga faktorer som var viktigare för ADHD-utvecklingen. På samma sätt kan vi se att de unika miljöinfluenserna som förklarade ADHD-symptomen vid det första mättillfället knappt förklarade symptomen vid det andra mättillfället. Nu hade det plötsligt kommit nya miljöinfluenser.  Genom att studera samma tvillingar över tid kan vi på det här sättet undersöka skillnaderna mellan arv och miljö men även skillnaderna inom dessa influenser.

Sammanfattning (TL;DR)

Den klassiska tvillingmodellen bygger på en rad olika antaganden som bör tas i beaktande när man tolkar ett ärftlighetsmått. Vissa antaganden kan leda till att man överskattar ärftligheten (lika miljöinfluenser för enäggs- och tvåäggstvillingar) medan -andra kommer att underskatta den (icke-slumpmässig parning). Generellt är sådana felkällor små. Ärftligheten har en tendens att feltolkas som en individegenskap när den i själva verket mäter genetiska influenser på populationsnivån och kan av det skälet variera mellan tid och rum. Detta sker sällan i tvillingstudier som är välreplikerade men det bör noteras att dessa studier sällan genomförs under mer extrema förhållanden. DNA-baserade metoder som är i begynnelsefasen av sin utveckling och som bygger på helt andra antaganden har hittills bekräftat validiteten av tvillingstudierna. Ärftliga risker är inte konstanta utan varierar även över tid inom personer.

Min förhoppning är att det här inlägget har gett en större inblick i hur ärftligheten beräknas och tolkas. Trots sina metodologiska begränsningar, likt andra metoder, utgör den ett värdefullt verktyg för beteendegenetiker och förhoppningsvis snart även samhällsvetare i bredare bemärkelse.

One Comment

Kommentera